Nat Rev Neurology 综述: 临床中，能“抗下”阿尔茨海默病的病理改变的一群人
淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠节（NFT，主要由磷酸化的tau蛋白组成）是阿尔茨海默病（AD）的经典病理标志，具有这两种病理改变者一般都会出现认知障碍的临床症状。
然而，临床上存在一部分人，虽然具有大量的上述病变，其认知功能却并未出现异常，这种现象被称为“resilience to AD”，或者说对AD的病变具有恢复力，使其虽然存在有大量可能导致AD的病变，但却能够不发生AD。
导致这种现象产生的原因目前还未阐明，Matthew F教授团队试图从分子的角度来总结和解释该现象，并将其文章Lesions without symptoms: understanding resilience to Alzheimer disease neuropathological changes 于2022年3月发表于Nature Reviews Neurology 杂志。
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病变和认知之间的关联
虽然很多AD患者的死后尸检表明其脑内存在着很多Aβ斑块和NFT，但是大量的关于Aβ，NFT以及认知症状的关联研究（既有死后尸检，也有脑脊液的生物标记物以及神经影像）表明，Aβ斑块的多少以及分布区域与认知受损程度的相关性并不明显。
此外，虽然NFT与认知症状的关联性要比Aβ斑块强，但是神经元损伤、丢失的程度要远远多余NFT的数量，两者并不匹配，说明可能Aβ和NFT并不直接与神经元、突触丢失相关。
而且，由于影响AD出现认知障碍的临床症状的影响因素很多，包括病变的区域分布、遗传因子（APOE等）、不同的tau蛋白的聚集链、生活方式因素以及随着年龄增长AD患者的共病增多等，因此研究和解释Aβ，NFT以及认知症状之间的联系也变得更加复杂。
“resilience”的可能机制
之前的一些研究分析3类人群：存在大量Aβ斑块和NFT病变但是无痴呆症状者（resilient组），存在大量病变且有痴呆症状者（AD组），无病变也无痴呆者（对照组），结果显示，resilient组相比于AD组，他们的神经元的数量、突触前后的标记物、皮层厚度都要更多，且基本和对照组没有明显差别。
此外，他们还会出现神经元胞体肥大，核肥大等特点，说明虽然都有Aβ斑块和NFT，相比于AD组，resilient组大脑的神经元和突触的功能仍旧保存地相对完好，且可能是Aβ斑块和NFT下游的机制直接导致神经元的丢失和后续的认知功能障碍。
之前的研究发现相比于Aβ斑块和NFT，其相对的可溶的Aβ寡聚体以及tau寡聚体被认为对认知功能的损害更大，在上述3类人群中发现，resilient组的Aβ寡聚体虽然和AD组没有明显差别（虽然个别研究发现resilient组的Aβ寡聚体要明显低于AD组），但是其tau寡聚体的数量要明显低于AD组，说明这些可溶的单体要比其聚合物对神经元的损伤更大（图1）。
此外，近年来的研究显示，激活的小胶质细胞相比于吞噬Aβ，反而会吞噬掉更多的突触，造成突触的丢失，而在resilient组中，小胶质细胞以及星形胶质细胞激活的标志物以及促炎因子要比AD组要明显降低，且resilient组脑的细胞因子表达谱显示其脑内会分泌更多的病原体清除以及炎症清除相关的细胞因子（图1）。
上述两者可能可以部分解释为何resilient组大脑的神经元和突触的功能保留地更加完善，当然其背后的更深层次的机制还有待研究。
图1.可能的resilience机制
结 论
为什么同样存在Aβ斑块和NFT的一些人群并不会发展成认知功能异常的AD？了解AD当中的resilience现象有助于进一步挖掘出AD的病理病因以及为AD的预防治疗提供思路。
参考文献
Teresa G, Matthew F. Lesions without symptoms: understanding resilience to Alzheimer disease neuropathological changes. Nature Reviews Neurology. 2022. DOI: 10.1038/s41582-022-00642-9.
编译作者：KK（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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